I de tre første delene (Dream Team Bros. er det fjerde spillet) samarbeidet de blant annet med yngre utgaver av seg selv og i Bowsers indre domener… bokstavelig talt! Nå er det drømmenes rike som setter scenen for det neste eventyret.
… men det gjelder også mareritt!

Prinsesse Peach og Mario-brødrene har blitt invitert til den mystiske Pi’illo Island av den minst like mystiske Dr Snoozemore. I starten ser det ut til at alt bare er fryd og gammen, men det tar ikke lange tiden før prinsesse Peach blir kidnappet og fraktet til en drømmeverden av den spøkelsesaktige Antasma. For å redde Peach må Mario reise inn i Luigis drømmer, til et sted som kalles for Dream World. Det viser seg nemlig at Luigis hjerte befinner seg på samme bølgelengde som Pi’illo-folket. Høres det rimelig sært ut? Bra, da er alt som det skal være!

Inne i Dream World har en rekke Pi’illo-folk blitt fanget av Antasma og sperret inne i fragmenter av en Dark Stone, og det er en viktig del av eventyret å redde så mange av disse karakterene som du klarer. Plottet blir dypere når Antasma slår seg sammen med ingen andre enn Bowser selv, og sammen former de en notorisk allianse hvis mål er å finne en mystisk stein kalt Dream Stone som har kraften til å herske over verden! For å stanse dem og redde dagen må Mario og Luigi reise mellom de varierte miljøene på Pi’illo Island og de dypeste delene av Luigis egne drømmer.

Som du sikkert har forstått er ikke dette et vanlig Mario-spill. I den virkelige verden på Pi’illo Island samarbeider brødrene akkurat som i de tidligere spillene i Mario & Luigi-serien. I Dream World er derimot Mario på egen hånd… om vi ser bort ifra Luigis underbevissthet! Som vanlig når det gjelder Nintendo er handlingen og spilldesignet flettet sammen. I Dream World kan du blant annet nappe i Luigis bart eller kile ham på nesen (dette skjer ganske praktisk på pekeskjermen) for å sette igang forskjellige effekter i Dream World (en verden som er skapt av Luigis drømmer).